Lil Wayne dorastał w Nowym Orleanie, w dzielnicy miasta Hollygrove. W pierwszej połowie lat 90. jako młody MC Lil’ Wayne rapował na osiedlowych imprezach. Podczas jednej z takich właśnie imprez usłyszeli go członkowie U.N.L.V., grupy nagrywającej pod szyldem Cash Money Records. Wayne dostał od nich informacje kontaktowe i pojechał za nimi na sesję rozdawania autografów, na której z kolei poznał szefów Cash Money – Briana „Baby” Williamsa i jego brata, Ronalda „Slima” Williamsa. Zaimprowizowane freestyle’e Wayne’a wywarły spore...

Lil Wayne dorastał w Nowym Orleanie, w dzielnicy miasta Hollygrove. W pierwszej połowie lat 90. jako młody MC Lil’ Wayne rapował na osiedlowych imprezach. Podczas jednej z takich właśnie imprez usłyszeli go członkowie U.N.L.V., grupy nagrywającej pod szyldem Cash Money Records. Wayne dostał od nich informacje kontaktowe i pojechał za nimi na sesję rozdawania autografów, na której z kolei poznał szefów Cash Money – Briana „Baby” Williamsa i jego brata, Ronalda „Slima” Williamsa. Zaimprowizowane freestyle’e Wayne’a wywarły spore wrażenie i spowodowały zainteresowanie się młodym raperem przez braci Williams. Kiedy dostał wizytówki od Cash Money Records, odwiedzał siedzibę studia prawie codziennie, a także zostawiał freestyle’owe nagrania na ich automatycznej sekretarce. W konsekwencji szefowie Cash Money zdecydowali się zawrzeć umowę z raperem. W wieku 12 lat wydał pierwszą płytę razem z BG, True Story.

Z upływem czasu, gdy Wayne coraz poważniej interesował się rapem i zaczął nosić ubrania wskazujące przynależność do gangów, jego matka zaniepokoiła się wpływem braci Williams na jej syna, gdyż wiedziała dokładnie o ich reputacji na ulicy. W efekcie wyciągnęła Wayne’a z Cash Money, jednak, po tygodniowej ucieczce z domu i przekonaniu matki, że jego zachowanie nie ma nic wspólnego z Baby’m i Slimem, młody raper pozostał w Cash Money Records.

Jednym z ważniejszych epizodów w życiu rapera, był wypadek który omal nie pozbawił go życia. Podczas zabawy naładowanym pistoletem, Wayne postrzelił się w pierś i niemal wykrwawił na śmierć. Gdy na miejsce dotarła policja, stwierdzono, że niezarejestrowana broń należała do jego ojczyma, Reginalda „Rabbit” Cartera. Ojczym dostał za to karę 6 miesięcy więzienia. Niedługo po powrocie do domu „Rabbit” został porwany i zamordowany. Pewnego popołudnia, gdy Baby przyjechał zabrać Wayne’a do studia na sesję nagraniową, dowiedział się o tragicznych wydarzeniach. Zdecydował wtedy zająć się wychowywaniem Wayne’a i został jego ojcem zastępczym. Wayne od tej pory ma wytatuowane na piersi słowa „Bang Bang” upamiętniające jego nieszczęśliwy wypadek. Wytatuował też „Rabbit” na jednej z rąk oraz 3 łzy na twarzy, oddając w ten sposób hołd ojczymowi.

Jego solowy debiut, Tha Block Is Hot został wydany w 1999 roku. Drugi album, Lights Out, został wydany w 2000 roku, a kolejnym krokiem w jego karierze była płyta 500 Degreez, która ukazała się w 2002 roku. W 2004 Lil’ Wayne wydał pierwszą część swojej trylogii Tha Carter. Rok później została opublikowana kontynuacja Tha Carter II, a kolejna - Tha Carter III ukazała się 10 czerwca 2008. Początkowo seria miała być trylogią, aczkolwiek w sierpniu 2011 roku artysta wydał Tha Carter IV. W między czasie raper wydał kolejne albumy: Rebirth i I Am Not a Human Being. Oba wydawnisctwa pochodzą z 2010 roku. W marcu 2013 roku raper wydał płytę pod tytułem I Am Not a Human Being I,I a jego dotychczasową dyskografię zamyka wydana w 2015 roku płyta Free Weezy Album.