Kawałek ten opowiada o romansie między dwojgiem młodych ludzi. Josh napisał ten kawałek inspirując się piosenką Elvisa Presleya o tym samym tytule. Homme opisuje tutaj flirt z siostrą dziewczyny, z którą kiedyś coś go łączyło. Tamten związek nie wypalił i autor został porzucony, stwierdził więc, że spróbuje swojego szczęścia z młodszą z sióstr.
Teraz próbuje ją zdobyć, pochlebiając jej i dając do zrozumienia, że ma w nim oparcie. Nie musi dłużej ukrywać się w cieniu swej starszej siostry, ma pełne prawo do tego, by sięgnąć po miłość, pukającą do jej okna. Wokalista chce, by czuła się przy nim swobodnie, nie przejmowała się tym, co mogą pomyśleć inni. Może i ma on opinię cwaniaka, ale naprawdę ją kocha i nie zamierza jej zranić.
"Little Sister" znakomicie oddaje klimat szczenięcej miłości, tego nieśmiałego, ale żarliwego uczucia, którym darzą się młodzi ludzie. Ukradkowe całusy, spotkania pod oknem, szeptanie sobie sekretów – mamy tu to wszystko, co nadaje ten specyficzny, uroczy klimat młodocianym zalotom.
