Khalifa, a właściwie Cameron Jibrill Thomaz, urodził się 8 września 1987 r. w mieście Minot w Dakocie Północnej. Matka i ojciec rapera byli wojskowymi i rozwiedli się, gdy Wiz miał około trzech lat. Przez to, że rodzice służyli w armii, artysta często się przeprowadzał, mieszkał m.in. w Niemczech czy Japonii.

Wiz wydał swój pierwszy mixtape, Prince of the City: Welcome to Pistolvania w roku 2005. Rok później Thomaz wypuścił debiutancki longplay'owy album pt. Show and Prove.

W 2007 roku, artysta dołączył do wytwórni Warner Bros. Records i wydał dwa mixtape'y: Grow Season i Prince of the City 2. We wrześniu 2008, Wiz wydał swój kolejny mixtape pt. Star Power.

W lipcu 2009 r. Khalifa odszedł z Warner Bros. Records ze względu na liczne opóźnienia związane z premierą jego nowego albumu. Kilka miesięcy później, w listopadzie wydał drugi solowy album zatytułowany Deal or No Deal. W kwietniu 2010 ukazał się darmowy mixtape Kush & Orange Juice. Trzecia płyta Rolling Papers, została wydana 29 marca 2011 roku nakładem wytwórni Atlantic Records. Singel Black and Yellow stał się wielkim przebojem i został zatwierdzony jako potrójna platyna. Cały album otrzymał miano złotego.

W połowie 2011 roku, Wiz Khalifa rozpoczął pracę nad kolejnym krążkiem pt. O.N.I.F.C. Gościnnie pojawił się także w singlowej piosence Maroon 5 Payphone. Również w 2011 roku założył własną wytwórnię muzyczną Taylor Gang, do której m.in. należą: Ty Dolla Sign, Juicy J, Berner, oraz Chevy Woods.

6 kwietnia 2015 roku został opublikowany teledysk rapera do utworu See You Again z gościnnym udziałem piosenkarza Charliego Putha. Piosenka pochodząca ze ścieżki dźwiękowej do filmu fabularnego Szybcy i wściekli 7 Jamesa Wana odniosła ogromny sukces komercyjny. Latem 2016 roku wideoklip odnotował ponad 2 mld odsłon na łamach serwisu YouTube.